2.1 데이터

데이터는 총 1,000명의 피시험자로부터 획득 되었다. 두 명의 연구자가 육안으로 중복 확인하여 신호가 소실된 17명과 박동 구분 또는 형태 확인이 어려운 PPG 파형이 전체 구간의 50\% 이상 존재하는 226명을 분석에서 제외하였고, 총 757명의 피시험자(남 347명, 여 410명, 나이 56.2 ± 12.6세, 키 161.7 ± 8.5 cm, 몸무게 62.3 ± 11.6 kg) 데이터를 최종적으로 사용하였다. 데이터는 E-KIT(KTMED, Co. Ltd, Seoul, Korea)의 맥박산소포화도 측정 장비를 이용하여 수집되었으며, 측정 센서는 투과형으로 코의 주축(columella)과 비중격(nasal septum) 사이에 위치시켰다. 신호는 5분 동안 125 Hz 또는 250 Hz 표본화 주파수로 기록되었다. 데이터 획득은 서울아산병원 연구윤리 위원회 승인을 득한 후에 수행되었다(IRB No. 2015-0104).

2.2 신호처리

측정된 신호는 0.5-10 Hz 통과 대역을 가지는 FIR(finite impulse response) 대역 통과 필터를 이용해 필터링한 후 박동별 파형의 시작점을 의미하는 하단 극점(pulse onset)을 검출하였다. 검출된 하단 극점을 기준으로 각 피시험자 PPG를 박동별로 분할하여 분절을 생성하였다. 이때 박동이 불규칙한 부정맥 파형, 입사파보다 반사파의 진폭이 큰 비정상 파형은 분석에서 제외하였다. 일정하지 않은 심박 간격으로 인해 각 박동별 샘플 수가 다르므로 각 분절이 1,000개의 동일한 샘플 수를 갖도록 선형보간 하였으며, 0에서 1까지의 진폭을 가지도록 정규화하였다.

2.3 기존 연구의 반사지수 및 경직지수 계산

혈관 노화에 따른 혈관 탄성 감소 및 혈관 경직도 증가는 PPG의 반사파 진폭을 증가시키고 반사파 도달 시간을 감소시키는 것으로 보고되었다⁽⁸⁾. Millasseau 등과 Yousef 등의 기존 연구에서는 혈관 경직도 증가에 따른 PPG 반사파의 이와 같은 특징 변화에 기반하여 혈관 노화를 평가하는 지표로서 RI와 SI를 제안하였다^(5-7). RI와 SI는 각각 PPG 입사파에 대한 반사파 진폭 비율, 반사파 도달시간을 통해 혈관 경직도를 수치화한다. 그림 1과 같이 Millasseau 등의 기존 연구에서 RI(Millasseau)는 PPG의 수축기 극점에 대한 이완기 극점의 진폭 비율로 계산되며, SI(Millasseau)는 피시험자 키를 PPG의 수축기 극점과 이완기 극점의 시간 차이로 나누어 구해진다^(5,6). 또한, Yousef 등의 연구에서 제안한 RI(Yousef)는 PPG의 수축기 극점과 이완기 극점의 진폭 차이와 수축기 진폭의 비율로 계산된다⁽⁷⁾. 여기서, sys, dia, s-d, 는 각각 PPG의 수축기 극점의 진폭, 이완기 극점의 진폭, 수축기와 이완기 극점의 시간 간격, 피시험자의 키를 나타낸다.

2.4 혈관 노화 추정을 위한 PPG 입사파, 반사파 지표

PPG의 입사파와 반사파 분리를 위한 이전 연구에서 사용한 가우시안 혼합 모델(Gaussian mixture model)을 이용하여 각 PPG 분절을 그림 2와 같이 입사파 1개와 반사파 1개의 총 2개 파형으로 분리하였다^(9,10). 파형 분리의 정확도 확인을 위해 분리된 입사파와 반사파로부터 PPG 파형을 재구성하였다. 원래의 PPG와 재구성된 PPG의 상관계수가 0.9 미만일 경우나 반사파 극점의 진폭(peak-amp)이 입사파 극점의 진폭(peak-amp) 보다 큰 경우 그 분절은 분석에서 제외하였다.

PPG에서 분리한 입사파와 반사파로부터 혈관 노화 추정 모델 개발에 사용할 후보 지표를 생성하였다. 표 1과 같이 입사파와 반사파의 각 파형에 대해 최대 극점의 진폭과 시간, 파형의 전체 면적과 시간, 왜도(skewness)와 첨도(kurtosis)를 나타내는 지표 12개와 입사파와 반사파를 합쳐 재구성한 PPG 파형으로부터 전체 면적과 시간, 왜도와 첨도를 나타내는 지표 4개의 총 16개 지표를 생성하여 이와 같은 지표들을 기본 지표로 정의하였다.

또한, 표 2와 같이 16개의 기본 지표에서 시간 관련 지표와 진폭 관련 지표로 분리한 후 각각의 비율을 나타내는 지표 20개를 추가하여 이것들을 조합 지표로 정의하였다. 회귀 분석 모델 개발을 위해 사용할 기본 지표 16개와 조합 지표 20개의 총 36개 후보 지표를 생성하였다.

2.5 혈관 노화 추정 모델 개발

PPG 입사파와 반사파 지표의 최적 조합을 찾기 위한 방법으로 순차 전방 탐색(sequential forward search, SFS) 알고리즘을 사용하였으며 이를 통해 혈관 노화 추정을 위한 지표 탐색 및 모델을 개발하였다. 탐색된 지표 간의 다중공선성(multicollinearity)이 존재할 경우 회귀 분석의 정확도를 낮출 수 있으므로 분산 팽창 계수(variance inflation factor, VIF)를 계산하여 다중공선성을 제거하였다. 혈관 노화 추정을 위한 모델은 선형(linear) 또는 2차 다항식 (2 order polynomial) 회귀 분석을 통해 개발되었다. 그림 3은 PPG 입사파, 반사파 후보 지표를 입력으로 넣어 SFS와 VIF 방법을 사용하여 혈관 노화 추정 모델을 생성하는 과정을 설명한 순서도이다. SFS는 후보 지표를 하나씩 추가하면서 생성된 모델을 통해 추정된 나이와 실제 나이의 평균 제곱근 오차(root mean square error, RMSE)를 줄여가며 향상된 성능의 모델을 만든다. VIF는 SFS의 지표 추가 단계에서 지표 간의 VIF를 계산하여 그 값이 10을 초과하는 지표가 존재할 경우 해당 모델은 다음 단계의 모델 생성에서 제외되었다. 또한, 현재 생성된 모델이 이전 단계의 모델보다 RMSE가 0.1 이상 감소하는 성능 향상을 보이지 않으면 지표 추가를 중단하였으며 이전 단계의 모델을 최종 모델로 결정하였다.

2.6 통계검정

선형 또는 2차 다항식 회귀 분석 기반의 혈관 노화 추정 모델 개발을 위해 선정된 PPG의 입사파, 반사파 지표와 실제 나이의 상관관계(correlation coefficient)를 확인하였다. 실제 나이와 상관관계가 가장 높은 지표를 이용한 회귀 분석을 통해 개발된 모델이 추정한 나이의 실제 나이와의 RMSE, 결정계수(coefficient of determination)를 각각 계산하였다. 또한, 나이 추정 성능이 가장 뛰어난 선형과 2차 다항식 비선형 회귀 모델의 실제 나이와의 상관관계를 계산하여 Millasseau 등과 Yousef 등의 기존 연구에서 소개한 RI, SI와 서로 비교하였다.

3.1 PPG 지표와 실제 나이 간의 상관관계

PPG의 입사파, 반사파, 입사파와 반사파를 합쳐 재구성한 PPG로부터 생성한 16개의 기본 지표와 20개의 조합 지표의 나이와 상관관계를 확인하였다. 표 3과 같이 기본 지표의 나이와 상관관계를 확인했을 때, 반사파 또는 재구성 PPG로부터 생성한 지표의 상관계수가 입사파로부터 생성한 지표보다 대체로 높았다. 또한, 시간 도메인 지표보다는 진폭 도메인 지표나 PPG 파형의 왜도를 나타내는 지표의 상관계수가 상대적으로 높음을 알 수 있었다. 개별 지표끼리 비교했을 때는 area, peak-amp, skew 순으로 상관계수의 절대값 크기가 가장 컸으며, 그 값은 각각 –0.45, -0.42, 0.40 이였다. 또한, 기본 지표 중에서 peak-amp, time, kurt의 3개 지표는 나이와 통계적으로 유의미한 관계를 보이지 않아 혈관 노화 추정을 위한 회귀 분석 모델 개발의 지표 입력에서 제외되었다(-value > 0.05).

표 4는 기본 지표의 조합으로 생성된 조합 지표의 나이와 상관관계를 보여 주고 있다. 조합 지표에서도 기본 지표와 동일하게 시간 도메인보다는 진폭 도메인의 지표가 나이와 상관관계가 높은 것으로 나타났다. 조합 지표의 기본 지표와의 비교 결과, 나이와 상관관계가 낮았던 기본 지표가 다른 지표와의 조합을 통해 그 상관계수가 대체로 높아지는 것을 볼 수 있었다. 하지만 상관관계가 높았던 기본 지표들의 경우에는 다른 지표들과 조합을 통해 상관계수가 오히려 감소하는 경향을 보여 주고 있다.

3.2 혈관 노화 추정을 위한 회귀 모델 개발

표 5와 같이 혈관 노화 추정을 위해 개발된 선형 회귀 모델과 2차 다항식 비선형 회귀 모델을 비교하였다. 선형과 2차 다항식 비선형 모델 모두 지표가 하나씩 추가됨에 따라 RMSE는 감소하고, 결정계수와 상관계수는 증가함을 보였다. 선형 회귀 분석에서는 최대 4개 지표까지 포함되는 최종 모델이 개발되었으며, 2차 다항식 비선형 회귀 분석에서는 최대 5개 지표까지 포함되는 최종 모델이 개발되었다. 선형 회귀 분석의 경우 area, peak-amp/area, peak-time, peak-amp/peak-amp의 4개 지표를 사용한 모델이 10.1세의 가장 낮은 RMSE를 나타냈으며, 2차 다항식 비선형 회귀 분석에서는 skew, kurt, peak-time, area, peak-amp의 5개 지표를 사용한 모델이 9.6세의 가장 낮은 RMSE를 보여 주었다. 4개 지표를 사용한 선형과 2차 다항식 비선형 모델을 비교했을 때 2차 다항식 비선형 모델이 10.0세의 RMSE를 나타내어 10.1세의 RMSE를 나타내는 선형 모델보다 혈관 노화 추정 성능이 뛰어났다.

RMSE 10.1세의 결과를 보여준 4개 지표 이용한 선형 회귀 모델은 각 지표의 회귀 계수를 계산하여 식(1)과 같이 회귀식으로 표현될 수 있다. 여기서, 종속변수 Y는 피시험자에 대한 추정 나이를, 독립변수 1, 2, 3, 4는 각각 area, peak-amp/ area, peak-time, peak-amp/peak-amp를 의미한다.

4개 지표 기반 선형 회귀 모델의 회귀식을 통해 추정한 피시험자의 나이를 실제 나이와 대응하여 그림 4와 같이 산포도로 작성하여 모델의 결정계수와 함께 나타냈다. 실제 나이가 증가함에 따라 추정 나이 또한 증가하는 양상으로 추정됨을 알 수 있었으며, 개발된 선형 모델의 결정계수는 0.36으로 나타났다.

RMSE 9.6세의 가장 좋은 혈관 노화 추정 성능을 보인 5개 지표 기반 2차 다항식 비선형 모델은 각 지표에 대한 회귀 계수를 계산하여 식(2)와 같이 나타낼 수 있다. 여기서, 종속변수 Y는 피시험자에 대한 추정 나이를, 독립변수 1, 2, 3, 4, 5는 각각 skew, kurt, peak-time, area, peak-amp 지표를 의미한다.

그림 5는 PPG의 입사파와 반사파 지표 5개를 이용해 개발한 2차 다항식 비선형 회귀 모델이 추정한 나이를 실제 나이에 대한 산포도로 작성한 그래프와 그 모델의 결정계수를 나타낸다. 산포도를 통해 확인한 결과 실제 나이와 2차 다항식 모델에 의해 추정된 나이가 선형 관계를 보였으며 해당 모델의 결정계수가 0.43으로 나타났다.

3.3 혈관 노화 추정에 대한 제안 모델과 기존 모델 비교

표 6은 기존 연구에서 소개된 모델과 이 연구에서 제안한 4개 지표 기반 선형과 5개 지표 기반 2차 다항식 모델의 상관계수와 -value 비교 결과를 나타내고 있다. Millasseau 등의 연구에서의 RI와 SI는 실제 나이와의 상관계수가 각각 –0.33, –0.29로, Yousef 등의 연구에서의 RI는 나이와의 상관계수가 0.33으로 모두 약한 상관관계를 보여 주고 있다(-value < 0.001)⁽¹¹⁾. 이 연구에서 제안한 선형 모델과 2차 다항식 모델의 상관계수는 각각 0.60, 0.65으로 계산되어(-value < 0.001), 기존 연구에서 소개된 RI와 SI보다 상관계수가 컸으며 나이와 강한 상관관계를 나타냈다. 이와 같은 결과를 통해 PPG의 입사파와 반사파로부터 생성한 지표를 기반으로 개발된 선형 또는 2차 다항식 회귀 분석 모델이 혈관 노화 추정에 있어 기존 연구의 RI와 SI보다 더 뛰어난 성능을 가짐을 확인할 수 있었다. 또한, 이 연구에서 개발된 선형과 2차 다항식 비선형 회귀 모델은 Chiarelli 등의 기존 연구⁽¹²⁾에서 PPG와 ECG (electrocardiogram)의 시간, 진폭, 2차 미분 지표를 기반으로 개발된 선형 모델과 비선형 모델의 추정 성능(선형: RMSE 11세, 비선형: RMSE 12세)과 비교하여 우수한 혈관 노화 추정 성능을 보였다.

ECG: electrocardiogram, ANN: artifical neural network, R: Pearson’s correlation coefficient, ***: p-value<0.001